Letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores soropositivos para CMV (R+) submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico / Letermovir for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in CMV (R+) seropositive adult recipients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUÇÃO: A infecção clinicamente significativa por citomegalovírus (ICS-CMV) é um importante fator associado a mortalidade em pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Estima-se que a incidência de ICS-CMV no período pós TCTH seja de 30% a 70% nos indivíduos transplantados. Diante disso, a ICS-CMV é considerada uma complicação no TCTH alogênico, que pode desencadear doenças agudas e tardias. Atualmente, como forma de prevenir a doença pelo CMV (DCMV), é empregada a terapia preemptiva com o medicamento ganciclovir, que é indicado quando o receptor IgG positivo desenvolve evidências de infecção por CMV. No entanto, o uso desse medicamento é limitado pelo risco de neutropenia, uma complicação que pode comprometer a estabilidade do TCTH. PERGUNTA DE PESQUISA: Letermovir como profilaxia da infecção e doença por CMV é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo, em pacientes adultos receptores de TCTH alogênico R+, frente a qualquer comparador? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou pergunta PICO para revisão de literatura, que incluiu revisões sistemáticas com ou sem metanálise e ensaios clínicos randomizados. A busca incluiu o ensaio clínico randomizado (ECR) de fase III (Marty et al., 2017) e dois estudos de extensão deste ECR. Foi realizada uma nova busca em literatura com reformulação do PICO, contemplando revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais sem restrição de comparador. Ao final, foram incluídos 18 estudos, entre experimentais e observacionais. De modo geral, o ECR demonstra a eficácia do letermovir na redução da incidência de ICS-CMV. No entanto, não foi verificada diferença estatisticamente significativa na mortalidade por todas as causas e na sobrevida global relacionada ao letermovir. Os estudos observacionais, em geral, apresentam resultados semelhantes aos encontrados no ECR pivotal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma nova análise econômica foi construída, uma vez que o horizonte temporal de acompanhamento dos pacientes, pelo demandante, foi extrapolado de dois a 15 anos após o transplante. A nova análise foi estimada com o acompanhamento de um ano, considerando a história natural da doença. O demandante apresentou um modelo de árvore de decisão para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) e a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) do uso profilático de letermovir em relação à não profilaxia em pessoas R+ para CMV submetidas a TCTH. O modelo considerou a probabilidade de desenvolvimento de ICS-CMV e, consequentemente, DCMV e complicações. Após análise crítica, e diante dos problemas e das inconsistências identificadas no modelo econômico do demandante, considerou-se mais prudente a elaboração de uma nova avaliação econômica, em um modelo de árvore de decisão, comparando a profilaxia com letermovir e placebo (sem profilaxia), levando em consideração os principais desfechos da doença em horizonte temporal de um ano. A nova análise resultou em custo de R$ 84.451,73 para a profilaxia com letermovir e R$27.416,06 sem realização de profilaxia em um ano pós TCTH. O uso de letermovir implicou em custo incremental de R$57.035,67 e em efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos parâmetros adotados no modelo da avaliação econômica, foi recalculada a análise de impacto orçamentário incremental na perspectiva do Sistema Único de Saúde e com horizonte temporal de cinco anos. Foram projetados dois cenários, o primeiro, atual, sem a incorporação de letermovir (cenário referência) e o segundo com a incorporação do medicamento para a profilaxia de infecção por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos provenientes do transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCTH) (cenário alternativo). Ao final, os valores recalculados geraram uma estimativa de impacto orçamentário incremental de R$100.075.649, enquanto o demandante estimou um valor maior para o mesmo cenário de difusão gradativa, de R$100.950.787. Para o cenário de difusão mais acelerada, o valor de impacto estimado foi de R$271.969.304, enquanto o valor estimado pelo demandante foi menor, totalizando R$233.978.508. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na análise foi identificada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico e de profilaxia da infecção e doença causadas pelo CMV em adultos receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênico e soropositivos ao CMV (R+). Esta tecnologia é uma terapia pronta para ser administrada por via intravenosa que compreende parcialmente antígeno leucocitário humano (HLA) - linfócitos T alogênicos específicos compatíveis, para o potencial tratamento intravenoso de infecções causadas por agentes virais, incluindo CMV. Foram detectados cinco estudos que estão avaliando a eficácia e a segurança dessa terapia, com previsão de conclusão para 2023. Contudo, o seu mecanismo de ação ainda não está estabelecido. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso profilático de letermovir em pacientes R+ para CMV pós TCTH alogênico demonstra resultados benéficos na prevenção de ICS-CMV, conforme relatos do ECR e dos estudos observacionais incluídos neste Relatório. Apesar disso, o medicamento não demostra diferenças estatisticamente significantes nos eventos de doença do enxerto contra hospedeiro, neutropenia, doença renal aguda e mortalidade em 48 semanas. Quanto à segurança, observou-se que ainda são escassas as informações a respeito dos eventos adversos relacionados ao medicamento. A avaliação econômica resultou em custo incremental de R$ 57.035,67 com efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. O impacto orçamentário não demonstra resultados de economia para o SUS, quando comparado ao tratamento atual. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 111ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2022, deliberaram, por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores positivos para CMV (R+) de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se a ausência de redução na mortalidade por todas as causas com o uso do letermovir; os custos significativos por anos de vida ganhos na avaliação econômica e os valores estimados no impacto orçamentário com uma possível incorporação do letermovir. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 60/2022 foi realizada entre os dias 13/09/2022 e 03/10/2022. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 59 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 21 pelo formulário pra contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições abordaram a eficácia, a efetividade e a segurança do letermovir. Sobre as contribuições técnicas, não se identificou nenhuma evidência científica adicional que pudesse modificar o entendimento preliminar da Conitec sobre a tecnologia. A empresa demandante apresentou uma nova proposta comercial, especificamente para a apresentação de letermovir 240 mg, caixa com 28 comprimidos, com redução de 17,8% do preço inicialmente proposto. A análise de custo-efetividade, considerando o novo preço, resultou em RCEI de R$ 973.629,01 por ano de vida ganho, em um ano de acompanhamento. O impacto orçamentário em cenário de difusão gradativa passou a ser R$ 90.365.646,83 e, em cenário de difusão acelerada, R$ 249.467.644,99. Nas contribuições de experiência ou opinião, todos os 20 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, em discordância com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se os valores significativos da avaliação econômica e do impacto orçamentário. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 782/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 170, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose, risco intermediário-2 ou alto, com plaquetas acima de 100. 000/mm3, inelegíveis ao transplante de células-tronco hematopoéticas / Ruxolitinib for the treatment of patients with myelofibrosis, intermediate-2 or high risk, with platelets above 100, 000/mm3, ineligible for hematopoietic stem cell transplantation

Contexto: Mielofibrose é uma neoplasia maligna rara que pode se desenvolver como doença primária, sendo uma doença mieloproliferativa crônica caracterizada pela falha da medula óssea e proliferação clonal de células mieloides associada com excesso de fibras de reticulina e/ou colágeno, e algum grau de atipia no megacariócito. O quadro clínico pode evoluir com esplenomegalia, anemia, sintomas constitucional (fadiga, sudorese noturna, febre), caquexia, dor óssea, infarto esplênico, prurido, trombose e sangramentos. A incidência na União Europeia e EUA é de 0,3 casos por 100.000 habitantes. Não há dados epidemiológicos robustos no Brasil. Ruxolitinibe é um inibidor seletivo das Janus Quinases associadas (JAKs) ­ JAK1 e JAK2. A desregulação da via JAK-STAT tem sido associada a vários tipos de câncer e aumento da proliferação e sobrevida de células malignas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose risco intermediário-2 ou alto (classificação IPSS), em adultos, com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 é eficaz e seguro quando comprado ao placebo ou à melhor terapia disponível? EVIDÊN

Evaluación de los trasplantes de progenitores hematopoyéticos bajo cobertura del fondo nacional de recursos / Evaluation of hematopoietic stem cell transplants covered by the national resource fund

INTRODUCCIÓN: El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) ha evolucionado durante los últimos 50 años. Implica la infusión de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con trastornos hematológicos malignos o no malignos con el objetivo de restablecer la función hematopoyética e inmunitaria normal. También es una opción de tratamiento potencialmente curativo en pacientes portadores de tumores sólidos (1). Los primeros trasplantes se realizaron en gemelos idénticos, pero con el advenimiento de nuevas técnicas que permitieron conocer el complejo mayor de histocompatibilidad se amplió el espectro de trasplantes a donantes relacionados y no relacionados, tanto histoidénticos como aquellos con algún grado de incompatibilidad. OBJETIVOS: Evaluar los trasplantes de precursores hematopoyéticos realizados bajo cobertura financiera del Fondo Nacional de Recursos. METODOLOGÍA: Se trata de un estudio retrospectivo, de la cohorte de pacientes en quienes se realizó un TPH bajo cobertura financiera del FNR en el periodo comprendido entre el 25 de abril 1996 al 31 de diciembre 2018. RESULTADOS: a) Unidad de análisis: Solicitudes de trasplantes. En el periodo desde el inicio cobertura de TPH del 28 de abril de 1995 al 30 de diciembre 2019, se solicitaron 3160 TPH, de los cuales se autorizaron un total de 2902, no autorizados 250 y pendientes al momento del corte 8 trámites. b) Unidad de análisis: Pacientes. Características de las cohortes, tiempos y medianas de seguimiento. En el periodo en que se analizaron efectivamente las realizaciones de TPH, del 25 de abril de 1996 al 27 de diciembre 2018 se autorizaron 2699 solicitudes, y se realizaron efectivamente 2356 TPH. DISCUSIÓN: El Trasplante de progenitores hematopoyéticos es un procedimiento terapéutico que se encuentra en expansión tal cual lo muestran los dos registros internacionales más importantes, el europeo (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) y el americano (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR). Por otra parte, con el advenimiento de nuevas terapias innovadoras, para algunas patologías ocurrió un descenso significativo del número de trasplantes realizados por año. La Leucemia Mieloide crónica y su respuesta a inhibidores de tirosina quinasa es el ejemplo más representativo. De todas formas, esta técnica continuó incrementándose. Los factores principalmente asociados a este incremento son la flexibilización de la edad de los candidatos a un trasplante, el mayor número de donantes, y la ausencia de avances significativos en algunas de sus principales indicaciones como lo son la Leucemia Aguda y los Síndromes Mielodisplásicos. Esta evaluación representa más de 20 años de experiencia adquirida en procedimientos financiados por el FNR en esta técnica. El número de autorizaciones de trasplantes por año evidencia un incremento en la última década, así como el número de trasplantes efectivamente realizados de un 12.2 % (considerando los últimos 20 años) Este incremento es a expensas de los TPH alogénicos (incremento de un 57.2 % considerando las cohortes 1999-2008 y 2009-2018), concordante con lo que también ocurre a nivel internacional. En nuestra evaluación los trasplantes autólogos muestran un ligero descenso en la última década en torno a un 8.3 %. En concordancia con esto el reporte de CIBMTR del 2018 evidenció un descenso de los TPH autólogos de un 5%, aunque se habían mantenido estables los cuatro años prévios. Se trata de una población joven, con media de edad de 39 años, mayormente proveniente del sector privado de la salud. La proporción de TPH autólogo fue de un 81.4 % y el alogénico 18.6 % en forma global. En otros registros tanto de la región como del propio registro europeo muestran mayor proporción de TPH alogénicos realizados, próximos a un 40%. En nuestra evaluación se ha mantenido en estas mismas proporciones a lo largo de los años, tanto globalmente como en los diferentes institutos de medicina altamente especializada. Destacamos en el caso del IMAE en Hospital Maciel y Asociación Española para el periodo 2014- 2018 presentaron una proporción mayor de TPH alogénicos realizados. En nuestra evaluación dentro de los TPH alogénicos, la modalidad TPH alogénico "relacionado" fue el más frecuente (67.6%). Dentro de las otras dos modalidades, el TPH Haploidentico es el segundo en proporción (20.3%), a pesar de haberse incorporado ultimo dentro de la normativa del FNR.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, ineligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). No entanto, parcela significativa dos pacientes não é elegível ao TACTH, sendo necessário utilizar apenas o tratamento farmacológico, tipicamente com quimioterapia. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, inelegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou três meta-análises em que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recémdiagnosticado, inelegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 2 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Os estudos selecionados incluíram relativamente poucos pacientes e os resultados das metaanálises variaram em relação ao desfecho de sobrevida global; parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio / odds ratio variou entre 0,22 (IC95% 0,10 ­ 0,51), e 0,57 (IC95% 0,49 ­ 0,67); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio entre 1,24, IC95% 1,3 - 1,17), e 3,69 (IC95% 2,71 - 5,02). Com relação à segurança, houve aumento de risco de eventos adversos gerais, sendo mais proeminente o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. O resultado principal foi de razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 218.348,27 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a não-utilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 1.386 pacientes no primeiro ano e 64 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 14 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com o pressuposto de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A revisão de literatura apresenta dados consistentes a respeito da eficácia de bortezomibe na indicação proposta. As análises de custo-efetividade e de impacto orçamentário, apresentadas pelo demandante, têm limitações metodológicas que limitam conclusões definitivas sobre o impacto econômico da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe em esquemas terapêuticos nos desfechos de sobrevida livre de progressão, remissão completa e taxa de resposta. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que não são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de célulastronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 30/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 204 contribuições, sendo 47 contribuições de cunho técnico-científico e 157 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 96% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 45, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, eligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). Quando bem-sucedida, esta abordagem pode trazer melhora significativa da sobrevida livre de progressão e qualidade de vida, e pode, em alguns casos, manter o MM em remissão durante vários anos. O Bortezomibe pode, juntamente com outros quimioterápicos, compor a terapia de indução supracitada, precedendo e viabilizando o TACTH. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, elegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 4 meta-análises que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recém-diagnosticado, elegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 3 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Há algumas limitações com relação a heterogeneidade dos estudos incluídos e a qualidade dos dados primários, mas parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio variou entre 0,66 (IC95% 0,51 ­ 0,84), e 0,76 (IC95% 0,6 ­ 0,83); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio de 1,4 (IC95% 1,17 ­ 1,69). Com relação a segurança, os principais achados foram o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$ 20.150,59 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a nãoutilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas, e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 766 pacientes no primeiro ano e 35 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 1,44 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com a suposição de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior às alternativas disponíveis atualmente no SUS, com boa confiabilidade, corroborando atuais recomendações para seu uso em diretrizes internacionais. No entanto, as análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam limitações metodológicas importantes, reduzindo a confiabilidade das conclusões a respeito de custo-efetividade e impacto orçamentário no cenário brasileiro. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe na indução para o TACTH e nos desfechos de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 32/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 420 contribuições, sendo 91 contribuições de cunho técnico-científico e 329 contribuições de experiência pessoal ou opinião. Destas, 100% e 98% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec, respectivamente. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 43, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Ácido ursodeoxicolico para la profilaxis de síndrome de obstrucción sinusoidal en pacientes post trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Ursodeoxycholic acid for the prophylaxis of sinusoidal obstruction syndrome in post-hematopoietic progenitor cell transplant patients

INTRODUCCIÓN: El síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) es una complicación potencialmente fatal que clásicamente se asocia al trasplante de células progenitoras hematopoyéticos (TPH). Otras causas identificadas son: Irradiación, administración de alcaloides de pirrolizidina presentes en plantas tipo crotalaria y senecio (tés de arbustos medicinales) y otras hierbas (p. ej., consuelda), otras hepatotoxinas (p. ej., dimetilnitrosamina, aflatoxina, azatioprina, algunos antineoplásicos). A. Cuadro clínico: Debido a la elevada morbilidad y mortalidad del SOS, y a los malos resultados obtenidos con la mayoría de las medidas terapéuticas empleadas, la prevención debe tener carácter prioritario. Las medidas preventivas deben dirigirse, en primer lugar, a reducir al máximo el impacto de los factores de riesgo modificables conocidos, siendo uno de éstos el ácido ursodesoxicólico (ursodeoxycholic acid, UDCA por sus siglas en inglés), entre otros. B. Tecnología sanitaria: El Ácido Ursodesoxicolico (UDCA) es un ácido biliar secundario endógeno altamente hidrofilico que interfiere en la suspensión de cristales de colesterol, bloqueando parcialmente su precipitación. Este acido biliar, no tóxico, presenta multiples actividades hepatoprotectoras, de las que destacan las propiedades citoprotectoras, antiapoptoticas e inmunomoduladoras, así como su efecto colerético. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del ácido ursodeoxicolico en la profilaxis de síndrome de obstrucción sinusoidal. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de enfermería y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se selecciono una RS y cuatro GPC, no se identificaron evaluaciones de tecnología sanitaria ni evaluaciones económicas de la región. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto al ácido ursodeoxicolico en la profilaxis de síndrome de obstrucción sinusoidal es escasa. Basada en una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad metodológica, se muestra que UDCA podría prevenir la incidencia de SOS comparado con placebo, no profilaxis o heparina. Además, se encontraron resultados superiores para UDCA con respecto a la mortalidad post-transplante después de 100 días y la mortalidad asociada a SOS. No se encontraron diferencias en la sobrevida global a largo plazo con los mismos comparadores. Tres GPC recomiendan el uso de UDCA en profilaxis de SOS mientras que una GPC no lo recomienda. En general, las GPC que recomiendan UDCA lo hacen mostrando defibrótido como otra opción no preferente para la misma indicación en la profilaxis de SOS. No existen estudios de comparaciones directas o indirectas entre UDCA y defibrotido.

Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea para hemoglobinuria paroxística noturna / Allogeneic bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for nocturnal paroxysmal hemoglobinuria

CONTEXTO: No dia 14 de dezembro de 2018, o Secretário da Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde tornou pública, por meio da Portaria nº77/2018, a decisão de incorporar o medicamento eculizumabe para tratamento de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Tal incorporação, entretanto, foi atrelada a medidas condicionantes, dentre elas a elaboração dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). Dentre tais critérios a serem definidos, o transplante para os pacientes com falha no tratamento com eculizumabe é recomendada dada a gravidade da doença. Para tal, esta nota técnica visa esclarecer as evidências acerca do tema e avaliar a sua ampliação de uso, uma vez que a tecnologia já está incorporada no SUS. TECNOLOGIA: Transplante Alogênico de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Elaborou-se uma estratégia de busca de evidências nas bases de literatura científica Pubmed, Cochrane e Lilacs (Quadro 1), recuperando-se 301 artigos, sendo três selecionados para este documento. Os estudos identificados apontaram que não ocorreu evento trombótico nem rejeição ao transplante. Em outro estudo com oito pacientes, todos pacientes foram curados da doença. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada uma análise simplificada de impacto orçamentário da incorporação do transplante de células tronco hematopoiéticas para o tratamento de pacientes com HPN que evoluem para síndrome de falência medular, trombose recorrente e hemólise não controlada. Considerou-se uma série histórica com a mediana de 3 pacientes por ano. O custo cumulativo em cinco anos poderá chegar a R$ 2 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Após a revisão sistematizada de pacientes com HPN, constatou-se que o transplante tem um alto potencial curativo para os pacientes. Por conseguinte, inclui-se a hemoglobinúria paroxística noturna (CID 10 - D59.5) nos procedimentos existentes no SUS: 05.05.01.001-1 transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea - aparentado ou 05.05.01.002-0 transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea - não aparentado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, a Conitec, em sua 81ª reunião ordinária, nos dias 4 e 5 de setembro de 2019, recomendou a ampliação do uso do Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas no SUS, para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna, com fatores de risco para pior evolução da doença e morte, especialmente nos casos de Síndrome de Falência Medular com citopenias graves. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 57 foi realizada entre os dias 18/09/2019 e 27/09/2019. Foram recebidas 37 contribuições, sendo 2 pelo formulário para contribuições técnicocientíficas e 35 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Todas as 35 contribuições sobre experiência e opinião concordaram com a recomendação da Nota Técnica para ampliação do uso do TCTH para pacientes com HPN, sendo a maioria composta por familiares, amigos ou cuidadores de paciente (50%) e interessados no tema (38%). Já o formulário para contribuições técnicas contou com duas participações, sendo uma de acordo com a recomendação, e a segunda como "Não concordo nem discordo" enviada pela fabricante do medicamento eculizumabe, Alexion Pharmaceuticals. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário realizada no dia 10 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação do uso do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas de medula óssea para tratamento de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 484/2019. DECISÃO: Ampliar o uso do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para o tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Eficacia y seguridad de esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa en pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety of conditioning regimens that include thiotepa in pediatric patients with high-risk medulloblastoma, candidates for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation

- INTRODUCCIÓN: El meduloblastoma es un tumor embrionario del cerebelo que representa cerca del 63 % de los tumores embrionarios intracraneales de la infancia. La incidencia anual de meduloblastoma es de cinco casos por un millón habitantes. De acuerdo con los especialistas de EsSalud, en esta institución se presentan, aproximadamente, de 0 a 2 casos por año. Los pacientes con meduloblastoma pueden clasificarse en pacientes de riesgo estándar o de alto riesgo. Un paciente es considerado de alto riesgo si presenta alguna de las siguientes condiciones: ser menor de tres años, tener resultados de citología de líquido cefalorraquídeo (CSF) positivos, tener macrometástasis o un tumor residual postquirúrgico igual o mayor a 1.5 cm2. La sobrevida a los cinco años en pacientes de alto riesgo es menor al 70 %. El tratamiento del meduloblastoma consiste en realizar una resección quirúrgica máxima seguida de radiación cráneo-espinal (CSI, por sus siglas en inglés) y quimioterapia adyuvante. Pese a los resultados favorables en la sobrevida global, este esquema de tratamiento presenta altas tasas de toxicidad y eventos adversos asociados a la CSI. Debido a la severidad y mayor frecuencia de eventos adversos en pacientes de menor edad, la CSI no es aceptable para el tratamiento de pacientes menores de tres años. Al retrasar o evitar el uso de CSI en estos pacientes, su sobrevida se reduce. Otra alternativa de tratamiento para los pacientes pediátricos con meduloblastoma recurrente es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). La quimioterapia utilizada para que el paciente pueda recibir el TACPH se denomina quimioterapia de acondicionamiento. Los esquemas de acondicionamiento reportados en la literatura incluyen: melfalán con ciclofosfamida, carboplatino con tiotepa y etopósido, entre otros. Actualmente, EsSalud cuenta con melfalán, ciclofosfamida, carboplatino y etopósido; los cuales pueden ser usados como esquema de acondicionamiento para el TACPH. No obstante, algunos especialistas de EsSalud consideran que los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa lograrían mejorar la sobrevida global y reducir la tasa de recidiva post-TACPH comparados con los otros esquemas de acondicionamiento sin tiotepa. Por lo tanto, se ha enviado al IETSI la solicitud de evaluación de la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento para el TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma. OBJETIVO: evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte del esquema de acondicionamiento para TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo. Al respecto, se identificaron cuatro ensayos clínicos (EC) fase II los cuales responden indirectamente a la PICO establecida en el presente dictamen preliminar. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Tiotepa: Tiotepa es un agente alquilante polifuncional que interfiere con la replicación del ADN y la transcripción del ARN. Dentro del organismo, tiotepa es metabolizado y su principal metabolito es el N, N', N" trietilenofosforamida (TEPA, por sus siglas en inglés); el cual también es un agente alquilante, pero más inestable. En sistemas biológicos acuosos, con pH fisiológico, tiotepa penetra las células rápidamente y es metabolizado en TEPA interrumpiendo la fabricación de ADN. Los eventos adversos de tiotepa incluyen leucopenia, trombocitopenia y anemia pudiendo llegar hasta la supresión de médula ósea (Betcher y Burnham 1991).  METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tiotepa en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad: Guías de práctica clínica, Evaluaciones de tecnologías sanitarias, Revisiones sistemáticas, Ensayos clínicos aleatorizados, Ensayos clínicos no aleatorizados. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad de los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa, comparado con el esquema busulfán más melfalán, en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). Se recolectó la evidencia de cuatro ensayos clínicos (EC) fase II que evaluaron esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, en pacientes con pediátricos con meduloblastoma. El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) El meduloblastoma de alto riesgo es una neoplasia infrecuente en población pediátrica ii) La evidencia disponible está limitada a cuatro EC fase II; cuyos resultados en el largo plazo son variables entre sí iii) La ausencia de estudios que comparen esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, con otros esquemas de acondicionamiento no permiten formular conclusiones sobre la superioridad de tiotepa iv) actualmente ESSALUD dispone de otras alternativas, como ciclofosfamida y melfalán, para el acondicionamiento previo al TACPH. Por todo lo mencionado, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma al alto riesgo, candidatos a TACPH.

Ampliação do transplante de células-tronco hematopoiéticas para mucopolissacaridose tipo II / Extension of hematopoietic stem cell transplantation for type II mucopolysaccharidosis

INTRODUÇÃO: A mucopolissacaridose tipo II (MPS II), ou síndrome de Hunter, é uma doença multissistêmica, cujas manifestações clínicas são heterogêneas e progressivas. Além disso, os pacientes podem apresentar regressão neurológica, sendo então classificados em indivíduos com doença grave ou atenuada, com amplo espectro fenotípico entre esses extremos. Não existe tratamento curativo para a MPS II. O cuidado dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas para amenizar o fenótipo ou específicas como o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado ou a terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa semanalmente. O TCTH alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado utilizando sangue do cordão umbilical ou medula óssea pode ser uma alternativa terapêutica com potencial de fornecer a atividade enzimática necessária para reduzir ou parar a progressão da doença, entretanto o uso do TCTH ainda é controverso, tanto pelos altos riscos de morbi-mortalidade - como a imunossupressão antes e depois do procedimento, quanto pela escassez de evidência na literatura. Alguns autores inclusive sugerem que poderia existir um viés de publicação, com relatos apenas dos casos com desfechos negativos e com poucos relatos de indivíduos que foram submetidos ao procedimento nas primeiras semanas/meses de vida. Em relação ao TCHT aparentado, o doador não deve ser portador de mutações patogênicas no gene IDS. METODOLOGIA E ESTUDOS SELECIONADOS A busca de evidências foi realizada no Pubmed utilizando a seguinte estratégia: "Bone Marrow Transplantation"[Mesh] AND "Mucopolysaccharidosis II"[Mesh] OR ("Stem Cell Transplantation"[Mesh]) AND "Mucopolysaccharidosis II"[Mesh], limitado para estudos em humanos. O resultado foram 36 artigos, dos quais nenhum ensaio clínico ou estudo controlado. Foram identificados apenas três estudos prospectivos, dentre os quais apenas um com desfechos relevantes. Deste modo, avaliamos todos os estudos retrospectivos com n>5 pacientes, o único relato de caso brasileiro encontrado, um estudo recente avaliando a implementação de um protocolo internacional para TCTH em pacientes com mucopolissacaridose e a única revisão sistemática encontrada que inclui resultados sobre TCTH. RESULTADOS: Pacientes: Os pacientes avaliados receberam transplante com idades variando entre 70 dias de vida [14] e 16 anos de idade [5] e foram seguidos por períodos igualmente variáveis, mas em geral superior a 5 anos [5,7­12,14], com exceção de um estudo, cuja mediana foi de 14 meses [13]. Além disso o comprometimento neurológico foi heterogêneo antes do TCTH, variando de pacientes assintomáticos a outros apresentando regressão neurológica. Mortalidade e doença do enxerto versus hospedeiro: Um estudo prospectivo acompanhou n=8 pacientes por 7 a 17 anos, apenas um paciente faleceu nesse período, por causas não relacionadas ao transplante e apenas um paciente apresentou reação crônica pulmonar do enxerto versus hospedeiro [5]. Entre os estudos retrospectivos, um estudo publicado em 1999 relatou que, sete anos após transplante de medula óssea, apenas n=3/10 pacientes estavam vivos, fato ocasionado provavelmente pela seleção inadequada de doadores [10]. Estudos mais recentes apresentam resultados encorajadores, com taxa de sobrevida global em 3 anos de 100% (n=12) [13], 88,5% em 5 anos(n=21) [9], ou relatos de que 18% dos pacientes faleceram por causas relacionadas ao transplante (n=9/51) e doença do enxerto versus hospedeiros em 16% de todos pacientes avaliados (n=8/51) [12]. O caso brasileiro é de um menino transplantado aos 70 dias de vida, vivo 7 anos após o transplante [14]. Vale relatar outro estudo que avaliou o TCTH em casos de MPS (n=62 pacientes, MPS II n=2), cuja sobrevida global foi excelente (95,2%) e a vida livre de eventos (90,3%) com baixa toxicidade: 13,3% e 14,8% de doença do enxerto versus hospedeiro aguda e crônica, respectivamente [15]. Neurológico: o desfecho neuropsicológico foi heterogêneo no único estudo prospectivo avaliando tal desfecho, provavelmente devido à heterogeneidade clínica dos pacientes [5]. Em estudos retrospectivos, houve estabilização da atrofia cerebral [9,10,12] e alguma melhora das habilidades motoras e da fala [13]. O paciente brasileiro demonstrou melhora motora, cognitiva e na linguagem, apesar do QI baixo (47, teste WISC-IV), desenvolvimento superior e positivo se comparado ao tio e irmão mais velhos [14]. Cardiovascular: As anormalidades cardiovasculares se estabilizaram em todos os pacientes num estudo prospectivo (n=8) [5] e a regurgitação valvular diminuiu em n=20/63 valvas de 10 pacientes, num estudo retrospectivo [9], mas foi inconclusiva em outro (n=12) [13]. Funcionalidade: houve melhora das contraturas articulares nos pacientes submetidos ao TCTH [5,12,13], As atividades de vida diária não se modificaram significantemente em um estudo retrospectivo [9], enquanto outro relatou melhora na doença somática e movimento quando comparados os pacientes em TRE com aqueles submetidos ao TCTH [12]. Bioquímica: Houve normalização da atividade da enzima idursulfase e redução de GAG urinários nos estudos que avaliaram esses desfechos [5,9,10,12,13]. Outros desfechos: houve resolução da hepatoesplenomegalia em todos os pacientes avaliados, melhora da obstrução de vias aéreas superiores, resolução progressiva da face infiltrada, na deficiência auditiva sensório-neural e estabilidade na deficiência auditiva condutiva, nos indivíduos avaliados por uma coorte prospectiva [5]. TRE versus TCTH: Não há estudos controlados comparando diretamente ambas intervenções. Os efeitos do TCTH são comparáveis aos da TRE quanto à eficácia na doença visceral e parecem ser superiores para desfechos neurológicos, do desenvolvimento [9,10,13] e em atividades da vida diária [12]. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: Os estudos publicados sobre TCTH na MPS II podem estar ultrapassados, já que muitos protocolos para transplante se modificaram positiva e significativamente ao longo dos últimos anos. Além disso, referem-se a coortes heterogêneas, de pacientes com diferentes doenças metabólicas ou relatos de casos isolados e também revelam a falta de critérios de seleção dos pacientes, uma vez que muitos já apresentavam idade avançada no momento do transplante, ou apresentavam fenótipos variáveis quanto ao comprometimento neurológico. Do mesmo modo, os parâmetros de acompanhamento e os desfechos de interesse pós-TCTH igualmente heterogêneos, dificultando comparações entre os diferentes estudos e conclusões mais sólidas, ou ainda por outros vieses menos claros, tal como a possibilidade de existência de vieses de publicação [6]. Apesar de todas as limitações supracitadas, os resultados parecem muito promissores. A morbi-mortalidade relacionada ao TCTH vem reduzindo-se progressivamente com o advento de novos protocolos, imunossupressores, melhor seleção dos pacientes candidatos e doadores [15], inclusive com relato de sucesso em paciente brasileiro [14]. Como se deve trabalhar sempre com a melhor evidência disponível, incluem-se nesta Nota Técnica todos os estudos relevantes na literatura e estes demonstraram que pode haver benefício em desfechos somáticos e neurológicos. Além disso é válido salientar que a TRE intravenosa não atravessa a barreira hematoencefálica, deve ser realizada semanalmente, durante 3 a 4 horas por infusão e continuar por toda a vida, fato que pode contribuir para considerar a TCTH como alternativa terapêutica. Deste modo, o TCTH alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado parece ter um risco de morbi-mortalidade progressivamente menor ao passar dos anos e alguns efeitos positivos na MPSII, especialmente nos pacientes jovens. Com isso, parece ser apropriado que se reconsidere o TCTH como tratamento para a forma neuronopática da MPS II, uma vez que ele é o único tratamento atualmente disponível potencialmente capaz de proporcionar benefícios em termos neurológicos quando critérios rígidos de seleção são respeitados. Assim, o TCTH alogênico pode ser indicado em idade precoce, preferencialmente até 3 anos de idade.

Ampliação do transplante de células-tronco hematopoiéticas para mucopolissacaridose tipo I / Extension of hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidosis type I

INTRODUÇÃO: A mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica progressiva, de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA. A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I ocorre o acúmulo desses GAG parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina [1]. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros. A MPS I está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo [1]: -Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes costumam ser diagnosticados até os 2 anos de idade, apresentar atraso de desenvolvimento cognitivo aparente entre os 14 e 24 meses e estatura geralmente inferior a 110 cm. A história clínica é dominada por problemas respiratórios: a maioria das crianças apresenta história de infecção de vias aéreas, otite média recorrente e rinorreia. É o fenótipo mais grave da MPS I [2], envolvendo ainda características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, valvulopatia cardíaca, opacificação de córnea, hidrocefalia e manifestações musculoesqueléticas, como rigidez, contraturas e disostose múltipla. O óbito ocorre geralmente durante a primeira década de vida por insuficiência cardíaca ou respiratória [3]; -Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): esses pacientes costumam apresentar evidência clínica da doença entre os 3 e 8 anos de idade. A baixa estatura final é relevante, a inteligência pode ser normal, e a sobrevivência até a idade adulta é comum [3]; -Forma atenuada (síndrome de Scheie): a sintomatologia desses pacientes costuma iniciar-se entre os 5 e 15 anos de idade e progride de forma lenta. O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos, e a altura final é normal ou quase normal, assim como o tempo de vida, o qual, entretanto, pode se mostrar reduzido pela doença cardíaca [3]. METODOLOGIA E ESTUDOS SELECIONADOS: A busca de evidências foi realizada no Pubmed utilizando a seguinte estratégia: "Bone Marrow Transplantation"[Mesh] AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh] OR ("Stem Cell Transplantation"[Mesh]) AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh], limitado para estudos em humanos. O resultado foram 191 artigos, destes nenhum ensaio clínico, mas para a melhor tomada de decisão foram selecionados os estudos com maior número de pacientes e desfechos relevantes [22­33]. Além disso, foram avaliados dois relatos de casos brasileiros encontrados [34,35] e um estudo recente avaliando a implementação de um protocolo internacional para TCTH alogênico em pacientes com mucopolissacaridose [36]. RESULTADOS: O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. Os pacientes avaliados foram transplantados com idades variando entre 0,2 e 7,9 anos e foram seguidos por períodos igualmente variáveis, mas em geral superior a 5 anos [22­33]. Nos estudos brasileiros, os pacientes foram transplantados com idades de 2-4 anos em um estudo (n=3) [34] e 1,9 e 2,2 anos em outro (n=2) [35]. Apesar da heterogeneidade da doença tornar mais difícil a interpretação dos resultados, dados disponíveis demonstram os seguintes resultados: A taxa de mortalidade relatada foi se reduzindo ao longo do tempo, de 49% de sobrevida em 2 anos num estudo de 1996 [25], a 77% em 3 anos [47] a 86% de sobrevida em 5 anos [31]. Vale relatar outro estudo publicado em 2017 e avaliando o TCTH alogênico nas MPSs (n=62 pacientes, MPS I n=56), cuja sobrevida global foi excelente (95,2%) e a vida livre de eventos (90,3%) com baixa toxicidade: 13,3% e 14,8% de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, respectivamente [36]. Quanto à funcionalidade e qualidade de vida: a pontuação de uma escala que avalia comportamento adaptativo foi melhor em pacientes transplantados antes dos 2 anos de idade, quando comparados transversalmente a um grupo não transplantado [32]. A capacidade cognitiva, e não a idade, no transplante correlacionou-se significativamente com o nível adaptativo final. Outro estudo com 47 pacientes transplantados entre 6 e 44 meses não apresentou impacto significativo do tipo de transplante, número de transplantes, idade no transplante, tempo desde o transplante no funcionamento adaptativo; no entanto, indivíduos submetidos a TCTH em uma idade mais avançada relataram qualidade de vida física mais pobre. [49] DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: A morbi-mortalidade relacionada ao TCTH alogênico vem reduzindo-se progressivamente com o advento de novos protocolos, imunossupressores, melhor seleção dos pacientes candidatos e doadores [36]. Além disso é válido salientar que a TRE intravenosa não atravessa a barreira hematoencefálica e deve ser realizada semanalmente por toda a vida, fatos que podem contribuir para considerar a TCTH como alternativa terapêutica. Deste modo, o TCTH alogênico mieloablativo aparentado (preferencialmente com doadores homozigotos normais, ou seja, não portadores de mutações patogênicas no gene IDUA) e não aparentado parece ter um risco de morbi-mortalidade progressivamente menor ao passar dos anos e alguns efeitos positivos na MPS I, especialmente nos pacientes com idade de 2,5 anos ou menos. Uma vez que a média de idade ao diagnóstico para MPS I na população brasileira é de aproximadamente 6 anos [55] e que há consenso sobre benefícios do TCTH se realizado até 3 anos de idade, o TCTH alogênico está indicado até 3 anos de idade.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de hodgkin clásico recurrente o refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post trasplante de células hematopoyéticas autólogo o no candidatos a trasplante / Efficacy and safety of pembrolizumab for the treatment of adult patients with recurrent or refractory classic hodgkin lymphoma over three lines of chemotherapy, post autologous hematopoietic cell transplantation or non-transplant candidates

INTRODUCCIÓN: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B altamente curable. Se estima que aproximadamente el 90 % de los pacientes con enfermedad en estadio temprano y el 70 % de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se curan con el tratamiento estándar de primera línea. Para los pacientes con enfermedad recurrente o refractaria después del tratamiento inicial, el estándar de tratamiento es la quimioterapia de rescate, seguida de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogo. Sin embargo, existe una proporción significativa de pacientes que recaen después del TCH autólogo o que no son candidatos a trasplante, quienes no solo tienen un pronóstico muy pobre, sino que también cuentan con opciones de tratamiento muy limitadas. Estas incluyen el uso del conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 brentuximab vedotin y el inhibidor del PD-1 (receptor de muerte programada) pembrolizumab (Mei and Chen 2018). En el contexto de EsSalud, los pacientes con LH recurrente/refractario después del TCH autólogo o no candidatos a trasplante son tratados con la mejor terapia de soporte con un abordaje multidisciplinario. Por lo tanto, para que una nueva alternativa de tratamiento sea aprobada en la institución para su uso en este grupo de pacientes, se requiere que esta demuestre ser una alternativa superior a la mejor terapia de soporte en términos de eficacia y seguridad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, el cual se acopla al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos T. Las células neoplásicas del LHC pueden expresar proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se unen al receptor PD-1 y regulan negativamente la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. Pembrolizumab, al acoplarse al receptor PD-1, impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células neoplásicas del LHC anulen la actividad de los linfocitos T, permitiendo así que estas células neoplásicas sean más vulnerables ante el reconocimiento y los ataques del sistema inmunitario. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de tratamiento, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y la ESMO sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Con respecto a las GPC, tanto la NCCN como la ESMO recomiendan el uso de pembrolizumab en pacientes con LHC recurrente después del TCH autólogo y el uso de BV post trasplante. Sin embargo, dado que EsSalud no se dispone de dicho medicamento, por lo tanto, esta recomendación no puede extrapolarse a nuestra población de interés. Además, se debe tener en cuenta que, en el estudio KEYNOTE-087, la cohorte de pacientes no tratada previamente con BV (nuestra población de interés), no representa la indicación de la etiqueta autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), lo cual es consistente con la ausencia de recomendaciones en esta población específica por parte de las GPC y las ETS identificadas en la presente evaluación. Por este motivo, pembrolizumab es aún un medicamento que requiere de estudios confirmatorios con diseños metodológicos adecuados que permitan determinar su eficacia clínica y seguridad respecto a la mejor terapia de soporte en nuestra población de interés. Respecto a la población de pacientes con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia después del TCH singénico, como es el caso del paciente que motivó el presente dictamen, no se encontró evidencia científica ni recomendaciones clínicas para esta población específica. no se identificaron estudios publicados o en progreso dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante (no tratados previamente con brentuximab vedotin). Por lo tanto, no existe evidencia científica respecto al balance riesgo/beneficio de pembrolizumab en nuestra población de interés. Permanecen pendientes futuros ensayos clínicos que comparen directamente pembrolizumab con la mejor terapia de soporte, incluyendo la quimioterapia, para establecer si el primero constituye una alternativa más eficaz y segura que el segundo en nuestra población de interés, con lo que se podría diseñar estudios farmacoeconómicos que establezcan de manera más precisa su costo-efectividad, especialmente para contextos como el peruano. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con LHC ecurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante.

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma de hodgkin CD30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de trasplante de células hematopoyéticas / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in the treatment of CD30+ Hodgkin lymphoma that have relapsed or are refractory to two or more lines of chemotherapy and are candidates for hematopoietic cell transplantation

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma de Hodgkin CD30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de TCH. El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B, poco frecuente y representa el 10% de los linfomas. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, presentando una incidencia incrementada en jóvenes de entre 15 a 30 años de edad, y en adultos de 55 años o más. La mayoría de los pacientes con LH lograrán una respuesta completa después del tratamiento inicial y conseguirán remisión de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, recurren entre el 10 y 15% de los pacientes con pronóstico favorable (estadios I y II) y entre el 15 al 30% de los pacientes con estadios clínicos más avanzados. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre brentuximab vedotin en el tratamiento de LH previo a TPH, en pacientes que hayan fallado a dos líneas de quimioterapia. La búsqueda se hizo en las bases de datos Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline of Clearinghouse (NGC), European Society For Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: A la fecha, no se ha evaluado los efectos de beneficio y daño del uso de brentuximab en comparación con los de cuidados convencionales, en los pacientes con Linfoma Hodgkin CD30+ recurrente o refractario a dos o más líneas de quimioterapia y tributarios a trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las GPCs consultadas no contienen recomendaciones específicas para esta población, solo se limitan a repetir las indicaciones para las cuales las agencias reguladoras aprobaron su uso, las cuales incluyen a pacientes que han recaído a dos o más líneas de quimioterapia, pero que no son tributarios a TCH. Idealmente, se requiere de un ensayo que asegure la inclusión de la población de interés para este dictamen. Para ello, los participantes no solo deben acreditar que han sufrido una segunda o posterior recaída, sino que también deben acreditar que son tributarios de recibir un TCH por medio de los exámenes correspondientes. Actualmente, no se ha identificado ningún estudio publicado o en progreso dirigido a evaluar los efectos de brentuximab vedotin en la población con diagnóstico de LH CD 30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de recibir un TCH. Por lo tanto, no existe evidencia respecto a la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en esta población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con LH que son refractarios o recurrentes a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios a TCH.

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en pacientes con linfoma de hodgkin cd30+ que han recaído o tienen enfermedad refractaria al menos a dos líneas de quimioterapias previas y no son candidatos a recibir trasplante de células hematopoyéticas / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in patients with cd30 + hodgkin lymphoma who have relapsed or have refractory disease to at least two previous chemotherapy lines and are not candidates for haematopoietic cell transplantation

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin como tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin CD30+que han recaído o tienen enfermedad refractaria al menos a dos líneas de quimioterapias previas y no son candidatos a recibir trasplante de células hematopoyéticas. Se El linfoma Hodgkin (LH) es un tipo de trastorno hematológico maligno caracterizado por células B linfáticas malignas generalmente originadas en los ganglios. El tratamiento es guiado por el estadiaje de la enfermedad. La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha convertido en una herramienta importante en el estadiaje, así como en la toma de decisiones durante la evolución de los pacientes con LH. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Brentuximab vedotin es un conjugado anticuerpo-droga formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD30 del factor de necrosis tumoral que es expresado en las células tumorales del LH (11). Es comercializado con el nombre ADCETRIS ®, por Seattle Genetics en Estados Unidos y Canadá, y por Takeda Group en el resto del mundo. Cada vial contiene 50 mg de Brentuximab vedotina en polvo para solución para perfusión. La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada en infusión endovenosa una vez por 30 minutos cada 3 semanas. Esto corresponde a un ciclo. La duración del tratamiento es recomendada hasta por 16 ciclos, o hasta que haya progresión de enfermedad, o presencia de toxicidades intolerables. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre brentuximab vedotin en el tratamiento de pacientes con LH CD30+ refractario a más de dos líneas de quimioterapia, no tributario de trasplante de médula ósea ni quimioterapia. La búsqueda se hizo en las bases de datos Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline of Clearinghouse (NGC), European Society For Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: Las agencias reguladoras del medicamento aprobaron de manera acelerada el uso de brentuximab vedotin en base a un ensayo de fase II, abierto y sin grupo control (Younes et al). Esta aprobación condicional se otorga cuando el comité basa su opinión en datos que no están aún completos, en resultados considerados sustitutos como la tasa de respuesta. Esta aprobación condiciona a la compañía que produce brentuximab vedotin a brindar mayor información respecto a la sobrevida de los pacientes del estudio publicado por Younes et al. Adicionalmente, la compañía se comprometió a llevar a cabo un estudio adicional para evaluar los efectos de beneficio y daño en una población más grande. Este estudio se trata de un ensayo de fase IV en 60 pacientes que aún está en progreso y no se han publicado los resultados finales. Las recomendaciones de las GPCs consultadas recogen las indicaciones para las cuales las agencias reguladoras del medicamento autorizaron el uso de brentuximab vedotin, sin describir un análisis crítico de la calidad de la evidencia, así como su debida correspondencia con la dirección y la fuerza de la recomendación. Además, ambas GPCs incluyeron a miembros que recibieron financiamiento, pertenecen al directorio o son consultores de Takeda, el comercializador de Brentuximab vedotin. No obstante, estas mismas guías agregan opciones adicionales al uso de brentuximab vedotin para los pacientes con múltiples recaídas, que incluyen la quimioterapia combinada o de un solo agente, con o sin radioterapia. La ETS realizada por NICE recomendó brentuximab vedotin para la población con enfermedad recurrente o refractaria después de al menos dos tratamientos previos y que no son candidatos a TCH, solamente si el fabricante de brentuximab vedotin cumplía con aplicar un descuento al precio del medicamento. El comité evaluador de NICE concluyó que la evidencia de la efectividad clínica de brentuximab vedotin para la población de interés, procede de muy pocos estudios de un solo brazo, ofreciendo una limitada base de evidencia. Asimismo, el ICER calculado no fue considerado como costo efectivo, por lo tanto, no se recomendó el uso de brentuximab vedotin para los casos con recaídas a dos o más líneas de quimioterapias y que no eran candidatos a recibir TCH. Tras esta primera conclusión, el Departamento de salud del Reino Unido llegó a un acuerdo con el fabricante de brentuximab vedotin respecto a un descuento en su costo, este fue el factor clave para cambiar la recomendación, inicialmente en contra, a una a favor. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con LH que son refractarios o recurrentes a dos o más líneas de quimioterapia y que no son tributarios a TCH.

Informe técnico sobre cobertura de triptorelina para preservación ovárica e infliximab para enfermedad de injerto contra el huésped refractario a corticoides post trasplante de progenitores hematopoyéticos en niños / Technical report on triptorelin coverage for ovarian preservation and infliximab for graft-versus-host disease in post-transplant recipients of hematopoietic progenitors in children

El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita las evaluaciones de las tecnologías: triptorelina para preservación ovárica en mujeres que tienen indicaciones de recibir quimioterapia por câncer de mama; Infliximab para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra el huésped refractario a corticoides post trasplante de progenitores hematopoyético en niños. Las indicaciones solicitadas para evaluación de las tecnologías triptorelina e infliximab no corresponden a la indicación terapéutica referida en ficha técnica proporcionada por la industria por lo que se desestima su evaluación para cobertura por el Seguro Integral de Salud.

Transplante de células-tronco hematopoéticas para a doença falciforme / Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease

Tecnologia: Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas ­ TCTH. Indicação: Pacientes com algum tipo de \r\ndoença que afeta as células do sangue. Demandante: Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS. Procedimento: \r\nTransplante de Células-Tronco Hematopoéticas-TCTH (denominado genericamente de transplante de medula \r\nóssea) é um tipo de tratamento proposto, em sua maioria, para algumas doenças que afetam as células do sangue. Consiste na substituição de uma medula óssea doente, ou deficitária, por células normais de medula óssea, com o objetivo de reconstituição da hematopoese. Doença: O termo anemia falciforme é reservado para a forma de doença que ocorre nos homozigotos (SS). O gene da hemoglobina S pode combinar-se com outras anormalidades hereditárias das hemoglobinas, como hemoglobina C e betatalassemia, entre outros, gerando combinações que também são patológicas em conjunto e que são denominadas Doenças Falciformes (DF). A DFé uma das mais frequentes doenças genéticas no Brasil e caracteriza-se pela presença predominante de hemoglobina S que tem a propriedade de formar polímeros quando desoxigenada. Estima-se que 25.000 - 50.000 pessoas tenham a doença em estado homozigótico (SS - anemia falciforme) ou na condição de heterozigotos compostos (SC, SD, SE, Sbetatalassemia - doença falciforme). Recomendação da CONITEC: Recomendar a incorporação da indicação de Transplante de Células-tronco Hematopoéticas em Doença Falciforme no Regulamento Técnico do SistemaNacional de Transplantes. \r\nConsulta Pública: Foram recebidas 284 contribuições na consulta pública a favor da incorporação com \r\npontuais sugestões de complementação, no entanto todos os pontos foram esclarecidos no relatório final. \r\nContudo, as informações recebidas não alteraram a recomendação inicial, pois não foram apresentados fatos ou evidências novas. Deliberação da CONITEC: Os membros da CONITEC, presentes na reunião realizada no dia 6/5/2015, após discutiremos condicionantes deliberaram recomendar a incorporação do transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico aparentado para tratamento da doença falciforme, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº1 19/2015. Decisão: A portaria nº 30, de 30 de junho de 2015 torna pública a decisão de incorporar no âmbito do SUS o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico aparentado para tratamento da doença falciforme, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. Publicação no DOU nº 143 de 1º de julho de 2015, pág. 49.